심장학 PART 1 심장생리2

 심장학 Excitation-Contraction Coupling

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심장학에서 흥분수축연관이란 자극에 의하여 일어난 신경의 흥분이 근세포에 전달되어 근세포의 수축을 일으키는 일련의 과정을 의미한다.

 

 

 

  심장학Action Potential(Excitation)

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    1) 심장학에서 Cardiac muscle cell

       심장학에서는 심근세포는 골격근세포와는 달리 활동전위가 길며 plateau가 있다. 이러한 차이는 먼저

     심근세포막에는 fast sodium channel 외에도 slow calcium channel이 존재하기 때문이며, 또한

     action potential이 시작된 직후 심근세포막의 칼륨 투과도가 약 5배 감소하기 때문이다.

     심근세포의 안정막전위는 -90mV이다. 이 상태는 탈분극이 일어나기 이전 상태로서 action potential의 phase 4에                해당한다. phase 4는 phase 0, 1, 2, 3으로 이어지면서 심근세포의 탈분극과 재분극이 일어난다.

     phase 0는 sodium influx에 의해 막전위가 급격하게 상승하여 탈분극이 나타나는 시기이다. 어떠한 이유에서는 막전          위가 안정막전위보다 더 positive하게 되면 fast Na channel들의 일부가 열린다.

     Na의 농도차에 따라 Na이 Na channel을 통해 세포 내로 유입되면 세포 내 양이온의 증가로 막전위가 더 positive하게        상승하여 더 많은 Na channel이 열리고 보다 많은 양의 Na이 세포내로 유입된다. 막전위가 상승하다 결국 threshold            potential에 도달하면 inward Na current를 스스로 지속시킬 수 있는 충분한 양의 fast Na channel이 열리게 된다.

       농도차에 따라 유입된 Na에 의해 막전위는 일시적으로 positive 범위까지 상승한다. 그러나 Na channel은 수 천 분의         일 초 동안만 열린 후 비활성화되므로 Na influx는 더 이상 일어나지 않게 된다. 다시 말해 fast Na channel의 활성화에         의해 세포의 빠른 탈분극이 일어나나 곧바로 fast Na channel이 비활서화되기 떄문에 action potential의 형성에서 fast         sodium channel이 작용하는 시간은 매우 짧다는 것이다.    

       Phase 1은 phase 0 이후에 막전위가 일시적으로 0mV로 떨어지는 빠른 재분극 시기를 말한다. 이는 일시적으로 활성       화된 potassium(k+) channel을 통해 K+ efflux가 일어나서 나타나는 현상으로 생각된다.

       Phase 2는 action potential에서 plateau가 있는 상대적으로 긴 시기로서 L-type calcium channel에 의한 inward Ca2+       current와 K+ channel을 통한 outward K+ current의 평행에 의해 형성된다. Voltage-sensitive L-type Ca2+ channel은           phase 0 에서 막전위가 -40mV에 도달할 때부터 열리기 시작한다. Ca2+ channel은 fast Na+ channel과는 달리 천천히      열리고 오랫동안 열려 있기에 세포내 Ca2+ 농도는 완만히 상승한다. 한편 K+ efflux에 대한 투과도는 상대적으로                낮아서 Ca2+ influx와 K+efflux에 의해 membrane potential은 상당한 시간동안 0mV를 유지하게 된다.

      이 상태를 시간에 대한 membrane potential graph로 나타내면 0mV에서의 plateau로 나타난다. 이 기간 동안 세포           내로 유입되는 Ca2+은 sarcoplasmic reticulum(SR)의 Ca2+을 방출시키는데 있어 중요한 역할을 한다.

     유입된 Ca2+에 의해 SR 에서 Ca2+ release가 일어나는 것을 calcium-induced calcium release(CICR)라고 하며, 이는       심근세포 수축에 있어 중요한 기전이다.

     Phase 3은 Ca2+ channel이 점차 불활성화 되어 K+ efflux가 Ca2+ influx를 능가할 때 시작된다. Action potential의 마지     막 단계인 phase 3 은 다른 양이온(Na+, Ca2+)의 투과도 감소와 outward K+ current에 의해 막전위가 다시 -90mV로 되     돌아오는 즉, 재분극이 일어나는 시기이다.

     한번의 action potential cycle이 끝나면 막전위는 resting phase 4로 다시 돌아간 다음 탈분극 자극에 준비하게 된다.

     원래 세포 내에는 낮은 농도의 Na+과 Ca2+, 그리고 높은 농도 K+이 존재해야 하는데, 이렇게 action potential cycle이       돌고 나면 세포 내에는 고농도의 Na+과 Ca2+, 그리고 저농도의 K+이 남게 된다. 따라서 정상적인 transmembrane ionic     concentration gradient를 회복시키기 위해 여러 ion exchager 및 pump가 작동한다.

      세포 내 고농도 Ca2+의 제거는 현재 세 가지 기전으로 설명되고 있다.

    ① SR의 ATP-consuming calcium pump(SERCA)에 의한 SR로의 Reuptake(가장 주기된 기전)

    ② Sarcolemma의 Na+/Ca2+ exchange에 의한 세포 외로의 pump-out

    ③ ATP-dependent sarcolemmal calcium pump에 의해 세포 외로 pump-out

    Na+과 K+ gradient는 sarcolemma에 존재하는 Na+ pump에 의해 회복된다.

  

  2) 심장학에서 Specialized conduction system

     심장학에서는 Purkinje fiver나 bundle of His는 전기 신호를 전달하기 위해 분화된 구조로서 specialized conduction system이라 부른    다. Specialized conduction system에서의 action potential은 앞서 언급한 심근세포에서의 action potential과 거의 유사하    게 이루어지나, 차이점은 specialized conduction system의 경우 안정막전위가 더 negative하고 phase 0의 upstroke가 더    욱 빠르게 일어난다.

 

  3) 심장학에서 Pacemaker cells

     심장학에서  동방결절(SA node)과 방실결절(AV node) 같은 pacemaker cell의 특징은 자율성이다. Pacemaker cell은

   특별한 자극 없이도 스스로 탈분극되어 action potential과 차이를 보인다.

    첫째,  pacemaker cell의 최저전압은 - 60mV이다. 이때 Fast NaP+ channel은 -70mV에서 self-sustaining Na+ influx           current를 형성하기에 충분한 수가 열리게 되는 특성을 가진다. 따라서 membrane potential이 지속적으로 덜 negative하     게 유지되는 pace-maker cell 에서는 fast Na+ channel이 불활성화 상태로 있게 된다.

     둘째, 심근세포에서와는 달리 pacemaker cell에서는 점진적인 spontaneous depolarization이 일어나므로 action               potentail의 phase 4는 plateau 대신 upward slope를 갖는다.

   Spontaneous depolarization은 pacemaker current에 의해 일어나는 것이며, I가 통과하는 pacemaker channel은 심근세     포에서의 phase 0 를 형성하는 fast Na+ channel과는 달리 막전위가 가장 negative하게 되는 재분극 시기에 열리는 특성     을 갖는다. Phase 4 동안 pacemaker channel을 통해 Na+이 유입됨에 따라 탈분극이 일어나 막전위는 점차 덜 negative     하게 되고 결국 threshold voltage에 도달한 후 pacemakere channel은 서서히 비활성화 된다.

     셋째, fast Na+ channel이 관여하지 않는 상태에서 phase 0 upstroke는 오로지 calcium influx에 의해 형성된다. 따라서     pacemaker cell action potential의 phase 0는 심근세포보돠 느리게 일어나며 도달하는 membrane voltage도 낮다.

     pacemaker cell에서의 재분극 기전은 심근세포에서의 기전과 유사하다. 즉, Ca2+ channel불활성화와 K+channel 활성     화에 의해 재분극이 일어난다.

 

  4) 심장학에서 Contraction

   심장학에서  Action potential이 심근세포의 sarcolemma를 따라 전파되어 T-tubule에 도달하면 depolarize 된 심근세포의   sarcolemma에 존재하는 voltage-sensitive L-type calcium channel이 활성화되어 calcium이 심근세포내로 유입된다. 세포  외로부터 유입된 calcium은 sarcoplasmic reticulum(SR)의 calcium-release channel을 열어 더 많은 calcium release가 일어난다. 이러한 calcium-induced calcium release를 통해 세포 내 calcium농도는 약 10-7M에서 10-5M으로 증가한다.

세포 내 free calcium 농도가 충분히 올라가면 troponin-C(TN-C)에 결합하여 regulatory complex의 구조적 변화를 일으키는데, 이떄 troponin-I(TN-I)에 의해 가려져 있던 actic filament의 myosin head binding site가 노출된다.

  Myosin head binding site에 myosin head가 부착 되면 Mg2+과 ATP존재하에 myosin ATPase 가 활성화 되어 ATP가수분해시키면서 Sliding filament mechanism은 cytosolic calcium이 고농도로 유지되는 동안 계속 cycle이 돌아가 수축 상태가 유지된다. 

 

 5) 심장학에서 Relaxation

     심장학에서 Phase 2가 끝날 무렵, 세포 외로부터의 calcium유입이 감소하고 세포 내 calcium은 주로 ATP-dependent calcium pump(SERCA)에 의해 SR로 reuptake된다. 한편 일부는 Na+/Ca2+ exchange pump에 의해 세포 외로 pump-out되기도 한다. 세포 내 calcium 농도가 다시 감소하여 TN-C에  결합되어 있던 calcium이 분리되면 troponin complex의 구조적 변화가 일어나 TN-I가 actin binding site를 inhibition 하는 상태로 되돌아간다. Cycle이 끝나면 새로운 ATP가 myosin head 의 ADP를 치환시켜 sarcomere가 원래 길이로 돌아와 relaxation이 완성된다.